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《先进功能材料》:旋转分子车轮构筑的有机小分子在光热治疗恶性乳腺癌的应用

浏览:7 日期:11-28 11:21

一、研究背景

恶性肿瘤因为易转移扩散,很难治愈,严重威胁人类生命。目前,传统治疗方法中,外科手术很难完全切除已经向正常组织内部渗透的肿瘤残余部分。化疗药物很难渗透进入深层肿瘤组织,且其毒副作用大,容易产生耐药性。光治疗具有时空可控的优点,无明显毒副作用。光动力治疗受药物扩散不均一、肿瘤内部乏氧、穿透深度低等条件限制,效果有待提高。近年来报道的光热治疗,具有较高的穿透深度,可以一定程度的通过热扩散作用杀死肿瘤细胞,一定程度缓解药物在肿瘤组织渗透不均的弱点,提高对肿瘤的治疗效果。有机小分子光热药物因为生物相容性好和结构明确,是光热治疗药物的发展方向。传统的有机光热小分子表现出一些弱点,比如低光热转化效率,吸光系数小,光热稳定性差等。前期,新加坡国立大学刘斌课题组和其他研究者已经发现旋转分子车轮构筑的有机小分子可以克服传统有机光热小分子的弱点,实现光热治疗。如何设计结构简单且性能优异的光热小分子,成为当前的研究兴趣所在。
二、研究成果
新加坡国立大学刘斌课题组在前期设计光声光热材料中的分子工程理念的基础上(ACS Nano2017, 11, 10124-10134;Mater. Horiz. 2017,4, 1151-1156;Adv. Mater.2018, 30, 1800766;Adv. Mater.2018, 30, 1802591;Adv. Mater. 2019, 31,1902504;Adv. Mater.2019, 31, 1808355;ACS Appl. Mater. Interface 2019, 11, 11167–11176),与浙江工业大学胡青莲副教授傅正伟教授课题组合作,合成了有机小分子(TA1),使其同时具有旋转分子车轮、电子给体-受体以及共平面等结构特征。本文作者使用微流控技术制备了尺寸均一(44 nm)的TA1纳米颗粒。该颗粒表现出高的吸光系数((22.4 L g−1 cm−1)84.8%的光热转化效率很强的光热稳定性生物相容性能够荧光显影肿瘤病灶,并成功抑制恶性乳腺癌的增长和转移。该工作以标题“Organic Small Molecule Based Photothermal Agents with Molecular Rotors for Malignant Breast Cancer Therapy”发表在国际著名期刊Advanced Functional Materials 上,第一作者是新加坡国立大学的郭兵博士和浙江工业大学的黄泽民,通讯作者是新加坡国立大学的刘斌教授,浙江工业大学的胡青莲副教授傅正伟教授
三、研究思路和结果讨论
作者通过改变聚集诱导发光(AIE)分子TA0中与中间电子受体单元链接的苯环结构为噻吩结构,合成新的小分子TA1 (图1)。TA1继承了AIE的选择分子车轮结构,同时噻吩的引入是中间电子受体部分变成共平面结构,增强近红外吸收,提高光热性能。
图 1. (a) Chemical structures of TA0 and TA1; (b) Change in photoluminescence (PL) intensity for TA0 and TA1 in tetrahydrofuran (THF)/Water mixture with different water volume fractions (fw) according to Figure S11; (c) Schematic diagram for the synthesis of monodisperse TA1 NPs through microfluidics; (d) Variation in the size and PDI of NPs by varying Re from 16.6 to 663 through microfluidic glass capillary; (e) Dynamic laser scattering (DLS) size of TA1 NPs synthesized by microfluidic glass capillary (Re 663) and the inset  transmission electron microscope (TEM) image; (f) The reproducibility of TA1 loaded DSPE-PEG NPs synthesized by microfluidic glass capillary (Re 663) in 5 different runs;  (g) UV/vis and PL spectra of TA0 and TA1 NPs in water (concentration = 0.01 mg/mL).
作者进一步通过DFT和分子动力学模拟,证明了本文中提出的光热分子设计理念的合理性(图2)。选择分子车轮结构使TA1在固态下呈现扭曲结构,车轮单元在固态下具有较大的选择自由度,能够有效的使吸收的光能转变成热能,提高光热转化效率。通过变受体链接的苯环结构为噻吩结构,分子的吸光系数明显增加,吸光波长红移,有利于其近红外光热性能。
图 2. Optimized structures with the torsion angles along the molecular backbones, from top-view and side-view, respectively, for (a) TA0 and (b) TA1. HOMO and LUMO orbitals in the optimized structures (B3LYP/6-31G(d,p)) for TA0 (c) and TA1 (d); (e) Optimized molecular structures of TA0 and TA1 in MD simulations, respectively. The key dihedral angels (TA0_1 and TA1_1) between aromatic rings P1 and P2 are marked with an arrow for both TA0 and TA1 in Figure 1f and S15. (f) Time-dependent density functional theory (TDDFT)-calculated oscillator strength of TA0 and TA1. Simulation snapshots of amorphous aggregates for TA0(g) and TA1(h), respectively. (i) Representative dihedral angle (between aromatic rings labelled with arrows in Figure 2e) distributions of single molecule and the aggregate state.
作者通过细胞划痕等实验证明TA1纳米颗粒的光热作用不仅可以杀伤乳腺癌细胞,并且可能通过光热改变癌细胞中骨架蛋白和迁移蛋白,抑制癌细胞的转移(图3)。
图3. Scratch-wound healing assay: 4T1 cell migration at different concentrations of TA1 NPs.
图4所示,通过静脉注射TA1纳米颗粒和近红外808纳米激光照射,小鼠皮下乳腺癌部位温度显著升高,从而杀伤肿瘤组织,抑制肿瘤增长。
图4.In vivo anticancer therapeutic effects. (a) Thermal images of TA1 NPs treated tumor-bearing mice at different times after PTT treatment (808 nm, 1.5 W cm-2); (b) The statistic temperature changes in tumors during continuous laser irradiation; (c) Tumor growth profiles of mice in each group. ***P < 0.001; (d) Body weight of mice. No obvious side effect was observed in terms of drop of body weights.
恶性乳腺癌向肝脏转移是非常常见的现象,也是乳腺癌导致病人死亡的重要因素。图5所示,经过TA1纳米颗粒辅助的光热治疗,没有发现乳腺癌细胞在肝脏组织有明显的迁移现象。同时,光热治疗组小鼠的促炎性细胞因子与正常小鼠肝脏相当,证明TA1纳米颗粒能够成功抑制乳腺癌转移。
图5。Anti-metastasis and tumor load-related response efficacy。 (a)Representative photograph of liver pathological sections stained with haematoxylin and eosin (H&E)。 The mRNA expressions of tumor necrosis factor (TNF-α) (b) and interleukin 1 beta (IL-1β) (c) in liver tissues quantitatively tested by real-time PCR analysis, for mice in different groups including control group (with tumor), “TA1 NPs” group, “TA1 NPs + Laser” group and normal control (NC) group (healthy mice)。
四、研究小结
本工作报道了能够便捷的合成高效光热性能的有机小分子的分子设计理念,为后续进一步发展有机光热分子提供了借鉴意义。
全文链接:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201907093
作者:段苒 来源:高分子科学前沿


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